Una cálida noche de septiembre, el profesor de universidad Ethan Learner (Joaquin Phoenix), su esposa Grace (Jennifer Connelly) y su hija Emma han ido a un recital de música en el que su hijo de 10 años, Josh, ha tocado el violonchelo a la perfección. Cuando regresan a casa, se detienen en una gasolinera ubicada en Reservation Road. Allí, en un instante terrible, le pierden para siempre. Una cálida noche de septiembre, el abogado Dwight Arno (Mark Ruffalo) y su hijo de 11 años, Lucas, han ido a ver un partido de los Red Sox, su equipo de béisbol favorito, que tiene la posibilidad de llegar a las Series Mundiales. Al llevar a su hijo de vuelta con su ex mujer (Mira Sorvino), Dwight no sabe que un fatídico instante en Reservation Road cambiará su vida. El accidente ocurre tan deprisa que Lucas ni se da cuenta, pero Ethan, el único testigo, lo ve todo, y Dwight, preso del pánico, se da a la fuga. Llega la policía, se abre una investigación. Perseguidos por la tragedia, los dos padres reaccionan de modo inesperado, como también lo hacen Grace y Emma. Al acercarse el momento de la verdad, los dos hombres se verán obligados a tomar la decisión más dura de su vida.

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Un hombre se queda ciego repentinamente cuando conduce del trabajo a casa. De repente, todo su mundo se convierte en una neblina lechosa e inquietante. Una tras otra, cada persona que se cruza (su mujer, su médico, incluso el aparentemente buen samaritano que le lleva a su casa) correrá la misma suerte en un momento dado.

A medida que se extiende el contagio y el pánico y la paranoia se apoderan de la ciudad, las víctimas de la ceguera repentina, de “La enfermedad blanca”, son confinados y sometidos a cuarentena en un psiquiátrico abandonado en donde cualquier parecido con la vida normal empieza a desvanecerse.

Dentro del hospital en cuarentena hay un testigo secreto: una mujer (Julianne Moore) que finge estar ciega para poder estar junto a su marido (Mark Ruffalo). Armada de un creciente valor y con voluntad de sobrevivir, llevará a una improvisada familia de siete personas por un viaje a través del terror y el amor, la depravación y la belleza, la guerra y el asombro, para salir del hospital y volver a una ciudad devastada en la que pueden ser la única esperanza. Su viaje pone de manifiesto la peligrosa fragilidad de la sociedad y el estimulante espíritu de la humanidad.

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